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Code de la santé publique

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Sous-section 1 : Dispositions générales applicables à la fabrication et l'importation.

Partie réglementaire > Cinquième partie : Produits de santé > Livre Ier : Produits pharmaceutiques > Titre II : Médicaments à usage humain > Chapitre IV : Fabrication et distribution en gros > Section 4 : Fabrication et importation. > Sous-section 1 : Dispositions générales applicables à la fabrication et l'importation. >
Article R5124-49

NOTA : Conformément à l’article 4 du décret n° 2021-869 du 30 juin 2021, ces dispositions entrent en vigueur le 1er juillet 2021 sous réserve des dispositions mentionnées au présent article.

Les fabricants de médicaments mentionnés au 1° de l'article L. 4211-1 et les fabricants de générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° du même article justifient, à tout moment, que tous les produits qu'ils utilisent, fabriquent et livrent sont conformes aux caractéristiques auxquelles ils doivent répondre et qu'il a été procédé aux contrôles nécessaires.

Les fabricants de médicaments ou produits faisant l'objet d'une autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8, d'une autorisation de médicament de thérapie innovante mentionnée au 17° de l'article L. 5121-1, d'une autorisation d'accès précoce mentionnée à l'article L. 5121-12 ou de l'un des enregistrements mentionnés aux articles L. 5121-13 et L. 5121-14-1 veillent à ce que les opérations de fabrication soient conduites dans le respect des données du dossier de cette autorisation ou de cet enregistrement acceptées par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Ils sont tenus de réévaluer et, si nécessaire, de modifier leurs méthodes de fabrication et de contrôle en fonction des progrès scientifiques et techniques. Le cas échéant, le fabricant avise le titulaire de l'autorisation ou de l'enregistrement et, s'il est distinct, l'exploitant du médicament ou du produit de ces modifications.

Article R5124-49-1

I.-La situation de rupture d'approvisionnement mentionnée au II de l'article L. 5121-29 est caractérisée lorsqu'une pharmacie d'officine ou une pharmacie à usage intérieur définie à l'article L. 5126-1 est dans l'incapacité de dispenser un médicament à un patient dans un délai de 72 heures, après avoir effectué une demande d'approvisionnement auprès de deux entreprises exerçant une activité de distribution de médicaments mentionnée à l'article R. 5124-2. Ce délai de 72 heures peut être réduit à l'initiative du pharmacien en fonction de la compatibilité avec la poursuite optimale du traitement du patient.

II.-Cette rupture d'approvisionnement peut être imputable notamment à une rupture de stock, laquelle se définit comme l'impossibilité de fabriquer ou d'exploiter un médicament. Les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitant un médicament d'intérêt thérapeutique majeur mentionné à l'article L. 5111-4 informent dès qu'ils en ont connaissance l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de tout risque de rupture de stock ou de toute rupture de stock de ce médicament selon les modalités et le modèle de déclaration fixés par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

III.-Les établissements pharmaceutiques exploitants mentionnés au 3° de l'article R. 5124-2 disposent de centres d'appel d'urgence permanents ou de tout système équivalent permettant un contact direct, accessibles aux pharmaciens d'officine, aux pharmaciens de pharmacie à usage intérieur définie à l'article L. 5126-1 et aux pharmaciens responsables ou délégués des grossistes-répartiteurs. Les exploitants prennent toutes dispositions pour faire connaître les numéros d'appel ou les systèmes équivalents, auprès des professionnels de santé précités. L'exploitant assure la traçabilité des appels et réponses apportées.

Ces centres sont organisés de manière à permettre la dispensation de la spécialité manquante dès que la rupture d'approvisionnement est effective ou, de manière anticipée, lorsque la rupture est confirmée par le grossiste-répartiteur ou le dépositaire. La traçabilité des approvisionnements d'urgence est assurée dans les conditions définies par l'article R. 5124-58.


Article R5124-49-2

Les fabricants de médicaments mentionnés à l'article R. 5124-2 vérifient que les substances actives utilisées proviennent de fabricants, importateurs ou distributeurs soit autorisés par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé lorsque ces derniers exercent leur activité sur le territoire national, soit enregistrés auprès de l'autorité compétente de l'Etat membre dans lequel ils sont établis.

Article R5124-49-3

Les fabricants de médicaments doivent être en mesure de documenter les mesures qu'ils ont prises pour s'assurer du respect, par leur fournisseur d'excipients, des bonnes pratiques dans les conditions prévues à l'article L. 5138-3.

Article R5124-49-4

NOTA : Conformément à l'article 5 du décret n° 2021-349 du 30 mars 2021, ces dispositions entrent en vigueur le premier jour du sixième mois suivant la publication du décret précité.

I.-Tout titulaire d'autorisation de mise sur le marché et toute entreprise pharmaceutique exploitant un médicament en France constitue un stock de sécurité destiné au marché national mentionné à l'article L. 5121-29, selon les modalités définies au présent article.

On entend par stock de sécurité, le stockage du nombre d'unités de produit fini d'une spécialité prêtes à être distribuées sur le territoire français, au moins équivalent à la durée de couverture des besoins fixée ci-après, calculée sur la base du volume des ventes en France de la spécialité au cours des douze derniers mois glissants hors situations exceptionnelles.

II.-Sauf dispositions contraires, le stock de sécurité minimal correspond :

1° Pour tout médicament d'intérêt thérapeutique majeur mentionné à l'article L. 5111-4, à au moins deux mois de couverture des besoins ;

2° Pour tout autre médicament ne relevant pas de l'article L. 5111-4, à une semaine de couverture des besoins. Ce stock de sécurité est porté à un mois pour les médicaments contribuant à une politique de santé publique définie par le ministre chargé de la santé.

III.-Pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut décider, à la demande du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou de l'entreprise pharmaceutique exploitant le médicament, selon des modalités définies par décision du directeur général de l'Agence, de diminuer, pour une spécialité, le seuil du stock de sécurité fixé au 1° du II, pour l'un des motifs suivants :

a) La durée de conservation de la spécialité est incompatible avec le seuil fixé au 1° du II ;

b) La production de la spécialité est mise en œuvre de façon adaptée à chaque patient ou fabriquée à partir de produits d'origine humaine ;

c) La saisonnalité des besoins de la spécialité ;

d) La spécialité est un gaz à usage médical ;

Le silence gardé par le directeur général de l'Agence pendant plus de deux mois à compter de la présentation d'une demande de modification du seuil du stock de sécurité par les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments vaut décision de rejet.

IV.-Pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeur, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut également décider d'office pour une spécialité d'augmenter le seuil du stock de sécurité fixé au 1° du II, lorsque la spécialité fait l'objet de risques de ruptures ou de ruptures de stock réguliers dans les deux années civiles précédentes nécessitant ainsi qu'un stock supérieur à deux mois soit constitué, sans excéder quatre mois de couverture des besoins.

Sauf en cas d'urgence, les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments concernés doivent être mis à même de présenter leurs observations au directeur général de l'Agence dans un délai de quinze jours avant la mise en œuvre d'une modification d'office du seuil du stock de sécurité mentionné au 1° du II du présent article.

La modification du seuil de stock de sécurité prend effet dans un délai de six mois à compter de la notification de la décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et pour une durée de deux ans. Elle peut être renouvelée dans les conditions mentionnées au présent IV.

V.-Les informations relatives à ces stocks sont tenues à la disposition de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et lui sont transmises, à tout moment, à sa demande.

Article R5124-49-5

I.-Pour les médicaments d'intérêt thérapeutique majeurs mentionnés à l'article L. 5111-4, les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments procèdent, sous leur responsabilité, à l'élaboration des plans de gestion des pénuries mentionnés à l'article L. 5121-31 dans le respect des lignes directrices définies par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, ainsi qu'à leur mise en œuvre.

Ces plans de gestion des pénuries tiennent compte des risques relatifs au cycle de fabrication et de distribution de la spécialité concernée.

Ces plans de gestion des pénuries prévoient la constitution des stocks de sécurité destinés au marché national définis à l'article R. 5124-49-4 ainsi que, le cas échéant, l'identification de spécialités pharmaceutiques pouvant constituer une alternative à la spécialité pharmaceutique en défaut. En outre, ils peuvent notamment prévoir d'autres sites de fabrication de matières premières à usage pharmaceutique et d'autres sites de fabrication des spécialités pharmaceutiques.

II.-Les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments actualisent et modifient ces plans de gestion des pénuries en tant que de besoin.

III.-Les plans de gestion des pénuries sont adressés chaque année à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé selon des modalités définies par décision du directeur général de l'agence et lui sont transmis, à tout moment, à sa demande.


Article R5124-49-6

Les titulaires d'autorisation de mise sur le marché et les entreprises pharmaceutiques exploitant des médicaments déclarent à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé la liste des médicaments qui répondent à la définition des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur mentionnée à l'article L. 5111-4, selon des modalités définies par décision du directeur général de l'Agence.

A ce titre, ils informent l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de l'ajout dans la liste, à l'occasion de leur commercialisation, des médicaments d'intérêt thérapeutique majeur autorisés postérieurement à cette déclaration ou du retrait de la liste des médicaments qui ne répondent plus à cette définition.

Par une décision motivée indiquant les voies et délais de recours, prise à l'issue d'une procédure contradictoire et notifiée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou à l'entreprise pharmaceutique exploitant le médicament, le directeur général de l'Agence peut, à tout moment, compléter la liste ou, étant informé d'un retrait de médicament de la liste, s'y opposer.

Lorsque la liste est complétée par le directeur général de l'Agence, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou l'entreprise pharmaceutique exploitant le médicament dispose d'un délai de six mois à compter de la notification de la décision du directeur général de l'Agence pour se mettre en conformité avec les obligations résultant de la présente sous-section.

Article R5124-50


Sont reconnus par les autorités françaises, pour les lots de médicaments ou produits bénéficiant des autorisations ou de l'enregistrement qui sont importés d'un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, les comptes rendus du contrôle correspondant à ces lots détenus par l'établissement fabricant situé dans l'Etat membre ou partie concerné, titulaire d'une autorisation de fabrication ou d'importation de tels médicaments ou produits, qui assure le suivi de ces lots pour la France. Le titulaire de l'autorisation tient ces autorités informées de l'identité du détenteur de ces comptes rendus.

Article R5124-52

Chaque lot de médicaments ou de produits bénéficiant des autorisations ou de l'enregistrement prévus au deuxième alinéa de l'article R. 5124-49 fait l'objet, en France, du contrôle du produit fini lorsqu'il est importé :

1° D'un Etat non membre de la Communauté européenne et non partie à l'accord sur l'Espace économique européen ;

2° Ou d'un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen lorsqu'il a été fabriqué par un établissement non autorisé au titre de l'article 40 de la directive 2001 / 83 / CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.

Ce contrôle n'est pas effectué lorsque l'importateur justifie qu'il a été fait dans un autre Etat membre ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, sous sa responsabilité.

Lorsque ces médicaments ou produits bénéficient d'une autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8 ou d'un enregistrement mentionné à l'article L. 5121-14-1, ce contrôle est celui prévu au dossier de cette autorisation ou de cet enregistrement.

L'établissement s'assure que ces médicaments ou produits ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés au titre de la législation ou de la réglementation de l'Etat concerné et ont été soumis à des normes de bonnes pratiques au moins équivalentes à celles que prévoit l'article L. 5121-5.

Article R5124-53

Le fabricant et l'importateur de médicaments mentionnés au 1° de l'article L. 4211-1, ou de générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° dudit article, mettent en œuvre un système qualité pharmaceutique. Ce système est géré par une personne possédant les qualifications requises conformément aux bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 5121-5.

Au sein de l'établissement, le fabricant et l'importateur mentionnés à l'alinéa précédent, dans le cadre d'un contrat de sous-traitance établi dans les conditions fixées à l'article R. 5124-47, disposent de, ou peuvent accéder à, un ou plusieurs laboratoires de contrôle possédant des moyens suffisants en personnel et en matériel pour effectuer les contrôles et essais nécessaires sur les matières premières et articles de conditionnement ainsi que les contrôles des produits intermédiaires et finis.

Article R5124-54

L'établissement pharmaceutique assurant la fabrication de médicaments mentionnés au 1° de l'article L. 4211-1, de générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° de cet article dispose d'un système de documentation comportant les spécifications, les formules de fabrication, les procédures et les relevés, comptes rendus et enregistrements couvrant les différentes opérations qu'il effectue.

Pour les médicaments autres que les médicaments expérimentaux, les générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° de l'article L. 4211-1, les documents relatifs à chaque lot sont conservés par l'établissement pharmaceutique qui en assure la fabrication, pendant au moins un an après la date de péremption du lot concerné et pendant au moins cinq ans après sa libération.

Les établissements pharmaceutiques assurant l'importation de médicaments ou produits dans les conditions mentionnées à l'article R. 5124-52 détiennent ces documents et les conservent pendant les mêmes délais.

Article R5124-54-1

NOTA : Décret n° 2012-1562 du 31 décembre 2012, article 8 II : Ces dispositions sont applicables trois ans après la date de publication du dernier des actes délégués adoptés par la Commission européenne sur le fondement de l'article 54 bis de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain . Cette date d'entrée en vigueur est constatée par arrêté du ministre chargé de la santé.

L'établissement pharmaceutique qui assure la fabrication de médicaments vérifie, avant de retirer ou de recouvrir partiellement ou totalement les dispositifs de sécurité prévus à l'article R. 5121-138-2, que le médicament concerné est authentique et qu'il n'a pas subi de manipulation illicite.

Article R5124-55

Lorsque le pharmacien responsable d'un fabricant, d'un importateur ou d'un exploitant de médicaments autres que des médicaments expérimentaux, de générateurs, trousses ou précurseurs mentionnés au 3° de l'article L. 4211-1 a connaissance, après la commercialisation d'un lot de médicaments ou de produits, d'un incident ou d'un accident survenu lors de la fabrication ou de la distribution de ce lot et susceptible d'entraîner un risque pour la santé publique, il en fait la déclaration sans délai au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

Article R5124-56


Les dispositions des articles R. 5124-49 à R. 5124-55 sont applicables aux fabricants et importateursd'objets de pansement ou d'articles présentés comme conformes à la pharmacopée mentionnés au 2° de l'article L. 4211-1, ou de produits officinaux divisés mentionnés au 4° de l'article L. 5121-1. Les obligations prévues par ces articles sont appliquées par référence aux monographies de la pharmacopée qui les décrivent.

Source : DILA, 21/02/2025, https://www.legifrance.gouv.fr/